เดินทางด้วยรถยนต์ส่วนตัว
1) เดินทางมาจากทิศใต้ ใช้เส้นทาง ทางหลวงหมายเลข 1 (ถนนพหลโยธิน) เข้าสู่จังหวัดสระบุรี และเลี้ยวขวาเข้าสู่ทางหลวงหมายเลข 2 (ถนนมิตรภาพ) ผ่านจังหวัดนครราชสีมา เข้าสู่จังหวัดขอนแก่น แล้วเลี้ยวขวาเข้าสู่ทางหลวงหมายเลข 23 (ถนนแจ้งสนิท) จนกระทั่งเข้าสู่จังหวัดมหาสารคาม
2) เดินทางมาจากทิศเหนือ - ทิศตะวันตก เดินทางออกจากจังหวัดขอนแก่น โดยใช้ทางหลวงหมายเลข 12 มุ่งหน้าจังหวัดกาฬสินธุ์ จากนั้น เลี้ยวขวาที่อำเภอยางตลาดเข้าสู่ทางหลวงหมายเลข 213 จนกระทั่งเข้าสู่จังหวัดมหาสารคาม
3) เดินทางมาจากทิศเหนือ - ทิศตะวันตก เดินทางออกจากจังหวัดขอนแก่น โดยใช้ทางหลวงหมายเลข 2 มุ่งหน้าสู่อำเภอบ้านไผ่ จากนั้นเลี้ยวซ้ายบริเวณตำบลท่าพระเข้าสู่ทางหลวงหมายเลข 208 มุ่งหน้าสู่อำเภอโกสุมพิสัย จนกระทั่งเข้าสู่จังหวัดมหาสารคาม
4)เดินทางมาจากทิศตะวันออก เดินทางออกจากกจังหวัดร้อยเอ็ด โดยใช้ทางหลวงหมายเลข 23 (ถนนแจ้งสนิท) มุ่งหน้าสู่จังหวัดมหาสารคาม
เดินทางด้วยรถโดยสารประจำทาง
สถานีขนส่งผู้โดยสารจังหวัดมหาสารคาม ตั้งอยู่บริเวณถนนเลียบคลองสมถวิล ผู้ให้บริการรถโดยสารจากกรุงเทพฯ อาทิ บริษัท ขนส่ง จำกัด, นครชัยแอร์, เชิดชัยทัวร์, รุ่งประเสริฐทัวร์ และชาญทัวร์ นอกจากนี้ยังมีผู้ให้บริการรถโดยสารไปยังจังหวัดข้างเคียง อาทิ สหพันธ์ร้อยเอ็ดทัวร์, แสงประทีปทัวร์ และอื่น ๆ
จากอำเภอเมืองมหาสารคาม มีรถโดยสารประจำทางให้บริการไปยังอำเภอต่าง ๆ ได้แก่ พยัคฆภูมิพิสัย วาปีปทุม นาดูน นาเชือก บรบือ กุดรัง และเชียงยืนจังหวัดมหาสารคามมีสถานีขนส่งผู้โดยสารหลายแห่ง ได้แก่ที่เทศบาลเมืองมหาสารคาม, บรบือ, พยัคฆภูมิพิสัย, วาปีปทุม และโกสุมพิสัย
เดินทางด้วยเครื่องบิน
จังหวัดมหาสารคามไม่มีท่าอากาศยาน จึงต้องใช้บริการท่าอากาศยานของจังหวัดข้างเคียง ได้แก่ ท่าอากาศยานขอนแก่น (82 กิโลเมตร), ท่าอากาศยานร้อยเอ็ด (59 กิโลเมตร) และท่าอากาศยานบุรีรัมย์ (121 กิโลเมตร)
เดินทางด้วยรถไฟ
ในปัจจุบัน จังหวัดมหาสารคามยังไม่มีทางรถไฟตัดผ่าน สถานีรถไฟที่อยู่ใกล้ที่สุด ได้แก่ สถานีรถไฟขอนแก่น (71 กิโลเมตร) และสถานีรถไฟบ้านไผ่ (69 กิโลเมตร) ซึ่งทั้งสองสถานีนั้นอยู่ในจังหวัดขอนแก่น ในอนาคต จะมีโครงการรถไฟทางคู่สายบ้านไผ่-นครพนม ซึ่งจะผ่านหลายจังหวัดในอีสานตอนกลาง รวมถึงมหาสารคามด้วย